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成果推介:同时阻断免疫检查点PD-L1和TIGIT,并激活CD226共刺激信号的复制型溶瘤腺病毒AD5sPD1PVR的应用
栏目:成果推介 发布时间:2020-06-05
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免疫治疗为恶性肿瘤带来了希望,但是免疫耐受微环境如缺乏淋巴细胞浸润、缺乏活化共刺激分⼦、免疫检查点抑制等,会使治疗的反应率低。具有⾃我复制能⼒的重组溶瘤病毒,能够直接溶瘤、招募淋巴细胞、表达⽬的基因。成为肿瘤免疫治疗的明星。


           

 

项目负责人

魏继武

南京大学医学院  教授/博士生导师

研究方向

以溶瘤病毒为主导的肿瘤生物治疗研究

一、项目背景

免疫治疗为恶性肿瘤带来了希望,但是免疫耐受微环境如缺乏淋巴细胞浸润、缺乏活化共刺激分、免疫检查点抑制等,会使治疗的反应率低。具有我复制能的重组溶瘤病毒,能够直接溶瘤、招募淋巴细胞、表达的基因。成为肿瘤免疫治疗的明星。该团队构建了种新型重组复制型溶瘤腺病毒,表达三靶点的分泌型重组融合蛋sPD1PVR,sPD1端特异性结合肿瘤细胞表的PD-L1,阻断抑制型检查点;sPVR端特异性结合效应淋巴细胞表的TIGIT,阻断其免疫抑制作;sPVR端还能够特异性结合CD226,激活共刺激信号。在多种⼩⿏肿瘤模型中,该重组溶瘤病毒能够在肿瘤局部招募淋巴细胞,并显著激活抗肿瘤免疫,有效抑制肝癌、⿊⾊素瘤、乳腺癌的长,显著延长荷瘤⼩⿏⽣存时间,在治愈的个体中能够产长期的特异性免疫监视

二、项目概述

重组溶瘤病毒同时具有四个⽅⾯的抗肿瘤功能,协同作

1、病毒有效活化并招募免疫细胞浸润:解决冷肿瘤免疫反应性低的问题;

2、三靶点融合蛋阻断PD1/PD-L1检查点,维持活化T细胞的活性:解决免疫检查点介导的免疫耐受和淋巴细胞衰竭的问题;

3、三靶点融合蛋阻断TIGIT介导的免疫耐受:解决淋巴细胞活化时伴随的负性免疫调控(TIGIT抑制CD226共刺激信号,诱导肿瘤细胞产免疫耐受细胞因等);

4、三靶点融合蛋特异性结合CD226,提供给效应淋巴细胞够的共刺激信号:解决抗肿瘤免疫活化不问题;

5、三靶点融合蛋桥接癌细胞与效应淋巴细胞,增强直接的溶瘤作

三、技术特点

1、已经完成重组溶瘤病毒的构建和功能验证: 病毒的复制、标蛋的表达和功能;活体内验证了其显著的抗肿瘤免疫作,包括肝癌、⿊⾊素瘤和乳腺癌;动物中的安评。

2、完成了表达源化三靶点重组融合蛋腺病毒载体的构建、扩增、体外验证;并在源化⼩⿏肿瘤模型中完成了抗肿瘤功能的验证。

3、申报了2项中国发明专利,其中个拟进步申请PCT。

四、‍应用领域和市场前景

开发为抗肿瘤免疫治疗I类新药。


 

 

 

 

南京大学深圳研究院联系方式:

白老师:0755-61865676-8022,bai040302@njusz.com

许老师:0755-61865676-8033,xu040202@njusz.com